藥品生產質量管理規范(2010年修訂)

第四十八條 應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。

潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域(操作間)之間也應當保持適當的壓差梯度。

口服液體和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。

無菌藥品附錄

01 懸浮粒子

第八條 潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態”和“動態”的標準。

第九條 無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別：
A級：高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。
B級：指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。
C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表：

注：

（1）為確認A級潔凈區的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區（靜態）的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區（靜態和動態）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區（靜態）空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

（2）在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中，應當采用等動力學的取樣頭。

（3）動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態的潔凈度級別，但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態測試。

第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測：
（一）根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態監控。
（二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。
（三）在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統。可根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。
（四）懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
（五）日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。
（六）在A級潔凈區和B級潔凈區，連續或有規律地出現少量≥5.0 µm的懸浮粒子時，應當進行調查。
（七）生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15～20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態”標準。
（八）應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應當達到規定要求。
（九）應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。

02 微生物

第十一條 應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。
對表面和操作人員的監測，應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外，可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。
潔凈區微生物監測的動態標準(1)如下：

注：（1）表中各數值均為平均值。

（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。

原料藥附錄

第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應當按照D級潔凈區的要求設置。

生物制品附錄

第二十一條 無菌制劑生產加工區域應當符合潔凈度級別要求，并保持相對正壓；操作有致病作用的微生物應當在專門的區域內進行，并保持相對負壓；采用無菌工藝處理病原體的負壓區或生物安全柜，其周圍環境應當是相對正壓的潔凈區。

血液制品附錄

第十四條 原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區內進行。

第十五條 血漿融漿區域、組分分離區域以及病毒滅活后生產區域應當彼此分開，生產設備應當專用，各區域應當有獨立的空氣凈化系統。

第十六條 血液制品生產中，應當采取措施防止病毒去除和/或滅活前、后制品的交叉污染，病毒去除和/或滅活后的制品應當使用隔離的專用生產區域與設備，并使用獨立的空氣凈化系統。

中藥制劑附錄

第十一條 中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作，并在線進行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的，其操作環 境可在非潔凈區；采用敞口方式生產的，其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。

第十三條 浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作，其潔凈度級別應 當與其制劑配制操作區的潔凈度級別一致。中藥飲片經粉碎、過篩、混合 后直接入藥的，上述操作的廠房應當能夠密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理。

第十四條 中藥注射劑濃配前的精制工序應當至少在D級潔凈區內完成。

第十五條 非創傷面外用中藥制劑及其他特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房內生產，但必須進行有效的控制與管理。

放射性藥品附錄

第十條 無菌放射性藥品生產應當在專門區域內進行，并符合潔凈度級別要求。操作放射性核素應在相對負壓、具備輻射防護措施的封閉環境下進行。操作揮發性放射性核素還應具有專用設施，排風口具備有效的去污處理措施。即時標記生產中使用的單向流工作臺可在正壓的情況下操作。無菌放射性藥品的操作區，其周圍應當是相對正壓的潔凈區。

第十一條 除有充分風險評估依據，來自放射性潔凈區的空氣不可循環使用。放射性潔凈區的空氣如循環使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。即時標記藥品潔凈區空氣可以循環使用。

第十五條 放射性藥品的生產操作應當在符合下表中規定的相應級別的潔凈區內進行，未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區內進行：

第十六條 動態監測可能造成塵埃粒子計數器損壞、環境污染等危害時，可在備調試、維護和模擬操作期間進行凈化空氣懸浮粒子和微生物測試。

第十七條 放射性生產區空氣凈化系統的送風、壓差應能有效防止放射性核素外溢。

中藥飲片附錄

第十九條 直接口服飲片的粉碎、過飾、內包裝等生產區域應按照D級潔凈區的要求設置，企業應根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。

第二十三條 中藥飲片炮制過程中產熱產汽的工序，應設置必要的通風、除煙、排濕、降溫等設施；揀選、篩選、切制、粉碎等易產塵的工序，應當采取有效措施，以控制粉塵擴散，避免污染和交叉污染，如安裝捕塵設備、排風設施等。

第二十五條 倉庫內應當配備適當的設施，并采取有效措施，對溫、濕度進行監控，保證中藥材和中藥飲片按照規定條件貯存；貯存易串味、鮮活中藥材應當有適當的設施(如專庫、冷藏設施)。

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