制品經完全凍結，并在一定的真空條件下使冰晶升華，從而達到低溫脫水的目的，此過程即稱為冷凍干燥（Freeze-drying），簡稱凍干。

 

凍干的固體物質由于微小的冰晶體的升華而呈現多孔結構，并保持原先凍結時的體積，加水后極易溶解而復原，制品在升華過程中溫度保持在較低溫度狀態下（一般低于-250℃），因而對于那些不耐熱的物質，諸如酶、激素、核酸、血液和免疫制品等的干燥尤為適宜。干燥的結果能排出95~99%以上的水份，有利于制品的長期保存。制品干燥過程是在真空條件下進行的，故不易氧化。針對部分生化藥物的化學、物理、生物的不穩定性，凍干已被實踐證明是一種非常有效的手段。隨著生化藥物與生物制劑的迅速發展，凍干技術將越來越顯示其重要性與優越性。

 

二、醫用冷凍干燥機的結構與功能簡介

 

醫用冷凍干燥機系由制冷系統、真空系統、加熱系統、電器儀表控制系統所組成。主要部件為干燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵加熱/冷卻裝置等。

 

制品的凍干是在干燥箱中進行，干燥箱內擱板采用不銹鋼板制成，內有媒體導管分布其中，可對制品進行冷卻或熱，干燥箱的后面裝有真空傳感器，它將真空度轉變成電訊號，箱門四周鑲嵌有密封橡膠圈，臨用前可涂以真空硅脂保證箱體的密封。

 

凝結器最好為纏繞柱面式，不銹鋼柱面外繞有多組冷氣盤管，其工作溫度低于干燥箱內制品的溫度，最低可達-550℃，從制品中升華出來的水蒸氣能充分地凝結在與冷盤管相接觸的不銹鋼柱面的內表面上，從而保證凍干過程的順利進行，光滑的柱面式結構最大的優點是容易清潔，在凍干結束后，可用電熱將霜層除去。

 

旋片式真空泵用以對系統抽真空，在機械泵的進氣口安裝了一個帶自動放氣的電磁真空閥，它與旋片泵為同一電源控制，當停泵時，電磁閥門自動關閉，同時向真空泵內放氣，既保護了真空系統，又防止了真空泵向系統返油。

 

在制冷系統中，二臺2.2Kw的半封閉冷凍機并聯使用，由風冷凝器出來的高壓制冷劑液體（無氟制冷劑V55℃），經過干燥過濾器及電磁閥到達毛細管，經節流后進入蒸發器，由于冷凍機的抽吸作用，使蒸發器內的壓力下降，液體制冷劑吸收環境的熱量而迅速沸騰蒸發。低壓制冷劑氣體被冷凍抽回，再經壓縮成高壓氣體，完成一次制冷循環，加熱/冷卻裝置中的冷排管以凝結器中的冷排管以及凝結器中的冷氣盤管恪于制冷系統中蒸發，它們是通過兩個不同的電磁閥來供應制冷劑的。

 

加熱系統由電熱管，媒體（硅油）、媒體泵、媒體箱等組成一個循環管路，硅油經電熱管加熱后，由媒體泵輸送至干箱擱板中的媒體導管，對制品進行加溫，提供升華熱，當凍結時，則由冷卻排管對硅油進行降溫，由媒體泵輸送至干燥箱擱板中心的媒體導管，對制品進行冷卻及凍結。

 

電器儀表控制系統為機電一體化設計，由一個專用工控電機控制，所有的擱板溫度、媒體溫度、制品溫度均可在集中的顯示上顯示出來，具體的調節控制請參考系統說明書。

 

三、凍干的基本原理與實踐

 

對凍干制品的質量要求是：生物活性不變、外觀色澤均勻、形態飽滿、結構牢固、溶解速度快，殘余水分低。要獲得高質量的制品，對凍干的理論和工藝應有一個比較全面的了解。凍干工藝包括預凍、升華和再干凍三個分階段。合理面有效地縮短凍干的周期在工業生產上具有明顯的經濟價值。

 

（一）制品的凍結

 

溶液速凍時（每分鐘降溫10～50℃），晶粒保持在顯微鏡下可見的大小；相反慢凍時（1℃/分），形成的結晶肉眼可見。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍干的效率，細晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細膩，外觀均勻，比表面積大，多孔結構好，溶解速度快，便成品的引濕性相對也要強些。

 

藥品在凍干機中預凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時降溫，；另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右，再將制品放入，前者相當于慢凍，后者則介于凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產品質量。此法的缺點是制品入箱時，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結在擱板上，而在升華初期，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越凝結器的正常負荷。此現象在夏季尤為顯著。

 

制品的凍結處于靜止狀態。經驗證明，過冷現象容易發生至使制品溫度雖已達到共晶點。但溶質仍不結晶，為了克服過冷現象，制品凍結的溫度應低于共晶點以下一個范圍，并需保持一段時間，以待制品完全凍結。

 

（二）升華的條件與速度

 

冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環境的水蒸氣分壓時即可開始升華；比制品溫更低的凝結器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用，則是維護升所必需的條件。

 

氣體分子在兩次連續碰撞之間所走的距離稱為平均自由程，它與壓力成反比。在常壓下，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升華速度很漫。隨著壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍，使升華速度顯著加快，飛離出來的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流。

 

真空泵在凍干機中起著抽除永久氣體的作用，以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時間內抽除如此大量的體積是不可能的。凝結器實際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。

 

制品與凝結的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產生了一個相當大的壓力差,如果此時系統內的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它將促使制品升華出來的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜。

 

冰的升華熱約為2822J/克，如果升華過程不供給熱量，那末制品只有降低內能來補償升華熱，直至其溫度與凝結器溫度平衡后，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差，必須對制品提供足夠的熱量。

 

（三）升華過程

 

在升溫的第一階段（大量升華階段），制品溫度要低于其共晶點一個范圍。因此擱板溫要加以控制，若制品已經部分干燥，但溫度卻超過了其共晶點，此時將發生制品融化現象，而此時融化的液體，對冰飽和，對溶質卻未飽和，因而干燥的溶質將迅速溶解進去，最后濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發生在大量升華后期，則由于融化的液體數量較少，因而被干燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時仍能發現溶解速度較慢。

 

在大量升華過程，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫、凝結器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩定，制品溫度相對恒定。隨著制品自上而下層層干燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應也會小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時90%以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結束，為了確保整箱制品大量升華完畢，板溫仍需保持一個階段后再進行第二階段的升溫。

 

剩余百分之幾的水分稱殘余水分，它與自由狀態的水在物理化學性質上有所不同，殘余水分包括了化學結合之水與物理結合之水，諸如化合的結晶水結晶、蛋白質通過氫鍵結合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘余水分受到種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低，因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進殘余水分的氣化，但若超過某極限溫度，生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的最高干燥溫度要由實驗來確定。通常我們在第二階段將板溫+30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于板溫升高，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導變得更為緩慢，需要耐心等待相當長的一段時間，實踐經驗表明，殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。

 

（四）凍干曲線：將擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來，即可得到凍干曲線。

 

比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據實際情況，一般可控制在-10至+10之間。第二階段則根據制品性質將擱板溫度適當調高，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩定時，用此法也比較穩妥。

 

如果制品共晶點較高，系統的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。

 

若制品對熱不穩定，則第二階段板溫不宜過高。為了提高第一階段的升華速度，可將拉板溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上；待大量升華階段基本結束時，再將板溫降至允許的最高溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化。合理而靈活地掌握第一種方式，仍是目前較常用的方式。